鄭佩佩近年屢傳健康情況不佳，與她交情甚篤的大陸女星劉濤也表示，鄭佩佩需人攙扶行走。而據外媒Variety報導，鄭佩佩2019年被診斷出罹患神經退行性非典型帕金森氏綜合症—非正式名稱為皮質基底節變性（Corticobasal degeneration，CBD），這是一種症狀相似於帕金森氏症的罕見疾病，但目前的治療方法並無法減緩病情發展，因此相當棘手。鄭佩佩選擇身後將大腦捐給香港大學做研究，可說遺愛人間，同時也為研究此病做出偉大的貢獻。
早在還沒診斷出罹患罕病時的2015年底，鄭佩佩受訪時表示很早就已告知子女身後骨灰要灑在黃浦江裡，但2年前又決定把遺體捐給香港大學。「按照慣例，做完研究後，骨灰要灑在香港大學的校園裡，所以可能就不會灑在黃浦江了，但我一直為我是一個上海人而自豪。」
在包括周星馳、章子怡等人發文悼念鄭佩佩後，她的女兒原子惠也在社群發文懷念母親，2022年原子惠與丈夫孩子離開香港定居美國，原來就是為了能多與早已住在美國的鄭佩佩相處。她感嘆鄭佩佩深受粉絲愛戴，也是一個傳奇人物，「我的母親是我認識最無私的人之一」、「她如此堅強、魅力、有愛心、有趣、可愛、慷慨」、「她教會我如何謙虛、善良、準時、專業、誠實、積極、感恩」、「我很想念你，但我知道你會永遠在我心裡」。
